聊聊人源化抗体的改造方式

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抗体作为免疫系统中的重要组成部分，在医学诊断、治疗及科学研究中发挥着重要作用，为医学和生命科学领域的进步提供了强大的支持。抗体的出现比较早可追溯于接种“人痘”预防天花，近代首个由FDA批准了的治疗性CD3单克隆抗体是OKT3，用于治疗器官移植抗排斥反应。CD3单克隆抗体是鼠源单抗，因为不包含人类基因的成分，能够被人体免疫系统识别，因此用于治疗疾病时容易引起人体的排斥免疫反应。随着分子生物学技术的发展，新兴的抗体人源化技术改造鼠源性单克隆抗体正在克服这一问题，抗体人源化服务正在兴起，尤其是全人源抗体药物发现服务。

1、人源化抗体改造方式

人源化抗体的改造是以人鼠嵌合抗体为基础，常用的抗体人源化抗体改造方法如下：
①、嵌合IgG抗体
是将杂交瘤细胞中的目的抗体V区基因与人类的C区基因重组，克隆至载体中，转入受体细胞表达。
Reopro、Sylant、Rituximab、Infliximab等是已经上市的人鼠嵌合抗体。

②、嵌合Fab和F（ab’）2抗体
对于大多数该类型的抗体来说，由于亲和力较低，分子量小，很容易被肾小球过滤而从血液中消失，因此大多数不适合单独使用于临床治疗。

③、CDR移植（抗体重构）
在保留了鼠源的CDR序列的基础上将人源的FR序列克隆至抗体的相应部位。

④、SDR移植
又称特异性决定残疾移植，SDR区是指存在CDR区的可以与抗原接触的氨基酸序列，将可产生免疫原性的SDR移植至人源抗体框架上。

⑤、框架区重构
框架区重构基于对FR的筛选，筛选方式包括表面重塑与糖基化修饰，前者是将氨基酸残基人源化，后者是改变糖基化位点。该技术使抗体具有更高的亲和性。

⑥、转基因鼠技术
转基因小鼠技术是将化的人抗体DNA序列转入至小鼠基因组中，分泌的抗体均由人抗体的DNA序列编码。由于免疫系统是小鼠，因此产生的抗体和人本身的抗体不完全相同。
已上市的Nivolumab、Denosumab、Panitumumab等均是由转基因小鼠生产的。

⑦、抗体库技术
免疫抗体库是通过单细胞克隆技术建立。
非免疫抗体库分为：①半合成抗体：由随机合成的CDR序列构成；②全合成抗体库：可变区由人工合成；③天然抗体库：抗体基因来源于淋巴细胞。

⑧、噬菌体展示技术
该技术受到抗体库库容量、宿主对氨基酸的修饰的限制。Necitumumab及Adalimumab等均是由噬菌体库筛选的。

⑨、核糖体展示技术
该技术是向mRNA-蛋白质-核糖体复合体中加入抗原进行筛选。

⑩、mRNA展示技术
mRNA展示技术是以核糖体展示技术为基础，筛选更准确。

?、酵母展示技术
酵母展示技术将外源基因定位至酵母细胞表面进行筛选。

?、单细胞技术
该技术可从建立好的抗体库内根据细胞表面标记分子筛选出单个细胞，细胞富集后利用RT-PCR直接获得抗体的重链和轻链基因。

2、人源化抗体改造的点

人源化抗体改有利于全人源抗体药物发现，该类药物具有以下点：1、安全性更高：由于全人源抗体药物与人体自身产生的抗体更为相似，因此能减少引起机体的免疫反应和过敏反应；2、治疗效果更好：全人源抗体药物具有更高的结合亲和力；3、更广泛的应用：全人源抗体药物可用于治疗多种疾病，如癌症、自身免疫性疾病等，未复杂或难以治疗的疾病提供了更多的治疗选择和可能性。

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